故事背景由公元184年東漢末年黃巾之亂開始，至公元280年西晉統一，共96年歷史，以儒家政治道德观念為核心主旨，同时揉合千百年来广大民众心理，表现对昏君贼臣大乱天下的痛恨，对明君良臣清平世界的渴慕。
东汉建寧元年（168年）九月，宦官曹節、王甫等人專橫，大將軍竇武與太傅陳蕃因憎惡而意圖除害，不料事跡敗露，反被消滅[7]:34。漢桓帝、漢靈帝昏庸无道，寵信宦官，疏远良臣，致使朝政腐败，百姓生活困苦。灵帝时，張角自稱曾遇见仙人，幸得天书，学得有效治病方法。后来他云游四方给人治病（他治病的方法带有宗教色彩，但在某些因素的作用下，这使他声名远播），借此聚众起事，欲圖推翻东汉，爆发农民大暴動——黄巾起义。
在大将军何进带领军队剿灭了黄巾军之后，又发生了十常侍之乱。这时汉灵帝已故，汉少帝劉辯即位。何进欲杀皇宫里所有宦官，反被宦官诱杀。袁绍和曹操带领众大臣衝入皇宫，杀绝宦官，还误杀不少不留胡须的男人。少帝与陈留王刘协于慌乱中逃出皇宫。
各路诸侯分头寻找，最终由凉州刺史董卓找到少帝与陈留王。董卓自恃救駕有功，趁机专权弄政，废少帝，改立陈留王为汉献帝。董卓横行，残害忠良，引起大臣愤怒。曹操行刺董卓失败而逃走，假传圣旨，召各路诸侯结盟勤王，反抗董卓。斬華雄，敗呂布，十八路诸侯在袁绍率领下杀向首都洛阳，迫使董卓劫持皇帝，迁都长安。董卓后来与其义子吕布争美女貂蝉。吕布在王允勸誘下，杀了董卓。
长沙太守孙坚于洛阳发现了传国玉玺，欲私藏起来。袁绍大怒，逼孙坚交出玉玺。孙坚不肯，逃回长沙，途中遭荆州刘表袭击。孙坚为此与刘表结怨，后发兵进攻荆州，不料死于战中。在河北，袁绍与公孙瓒互争土地，爆发界桥之战，最後董卓假天子詔書和解才停戰。同时，各路诸侯如刘备等正在建立起自己的实力。曹操广招贤才，建立起一支强悍军队，准备霸占中原。
曹操奉迎汉献帝，拥护漢室，于许昌建新都，「挟天子以令诸侯」，剿灭中原群雄如吕布、張繡、袁术等，日渐强大，称霸中原。后来与袁绍在官渡之战中，以寡敌众，大败袁绍。曹操繼續挥军北上，灭袁氏、败乌桓、平辽东，统一北方。曹操开疆拓土，建立日后魏国的基础。
孙策自父亲孙坚战死後，欲重振家业，称霸江东。他拿父亲的遗物传国玉玺，与淮南袁术交换兵马。孙策掌握兵马，又有追随先父的老将、结拜兄弟周瑜及智谋之士帮助，发兵江东，经多年苦战，终于称霸，坐镇江东，为後来建立吴国打好基础。不料，孙策遇刺重伤身亡，由弟弟孙权继承基业。孙权有周瑜、張昭等能臣勇将扶持，稳坐江东，勢力逐渐强大。
刘备与关羽、张飞曾在桃园结义时立下誓言，忠心辅助汉室，拯救天下苍生。刘备讨伐黄巾有功，後得到县令官职。后来刘备投奔公孙瓒，就任平原太守，曾相约讨伐董卓，于虎牢关前与关、张二人大战吕布。曹操之父曹嵩被徐州刺史陶谦部下张闿所杀，起兵攻打徐州雪耻。陶谦求助，刘备来到徐州协助陶谦抵挡曹操大军。曹操退兵后，陶谦去世前将徐州交与刘备，刘备就任徐州牧。吕布被曹操打败后，逃到徐州投奔刘备。刘备慷慨收留吕布，後來張飛惹怒呂布，呂布反夺徐州。袁術率兵打劉備，呂布便以轅門射戟的方式救了劉備，劉備與曹操聯手消灭吕布。刘备同朝廷大臣密谋除掉专权欲篡位的曹操，不料事情暴露，劉備又叛曹操，斬殺曹將車冑奪徐州。刘备在徐州被曹操打败，逃去投奔袁绍，又叛袁紹，后在汝南建立实力。曹操再次于汝南大败刘备，迫使刘备逃往荆州投靠刘表。刘表让刘备镇守新野，以抵抗将要南征的曹操。刘备三顾茅庐，得到足智多谋的诸葛亮辅佐，如鱼得水。
曹操自封丞相，统一北方后，举兵南征荆州。刘备于新野两度杀退曹军，但彼眾我寡，只得放棄城池，被迫南退荆州。刘表已故，荆州由幼子刘琮接管，长子刘琦留守江夏。刘备携民渡江，来到襄阳城外，求刘琮让他进城，被刘琮拒绝。刘琮后来投降曹操，荆州落入曹操手中，劉琮也被殺。刘备不得已南下到江夏投靠刘琦，途中遭曹军追杀，百姓死伤无数，虽然途中曾有很多谋士劝他放弃军民（百姓），但仁义的刘备说什么就是不肯放弃他们。
为抵挡曹操凶猛的来势，刘备派遣诸葛亮前往江東说服孙权结盟抗曹。诸葛亮舌战群儒、智激孙权、庞统巧使连环计、孔明巧借东风、周瑜赤壁纵火，黄盖使苦肉计。周瑜不容诸葛亮在吳國，多次想加害诸葛亮，但都没成功。其中最出名的就是草船借箭。周瑜暂时放下杀诸葛亮的念头，专心策划对付曹操。最终，刘备与孙权的联军于赤壁之战中用火攻大败曹操，大獲全胜，曹操败走华容。
赤壁大戰后，孙權、刘備相争荆州。周瑜领兵与曹军大战，取胜后以为自己已经攻下荆州，不料曹军中诸葛亮调虎离山之计，荆州落入刘备手中，吴军苦战一无所获。孙权不满，派遣鲁肃前往荆州向刘备讨还荆州。刘备多次在诸葛亮的劝说下推辞交出荆州，说等刘琦死后交出荆州。刘琦病逝后，刘备又说取得容身之地后再交出荆州。孙权、周瑜无奈，多次想办法夺取荆州。周瑜使美人计，欲骗刘备到东吴娶孙权之妹为妻，实为扣留刘备在东吴，逼诸葛亮交出荆州以交换主公。东吴招亲，弄假成真，刘备不但取得孙权之妹为妻，还安全地返回荆州，结果蜀国的士兵都说：“周郎妙计安天下，赔了夫人又折兵。”周瑜使出计谋屡屡被诸葛亮识破，未得成功。最终，诸葛亮三气周瑜，周瑜呕血而死，临死前还大喊三声：“既生瑜，何生亮！”
在西北方，猛將馬超为被曹操杀害的父亲马腾报仇，联合韩遂、羌族兴兵讨伐曹操。马超于潼关、渭水之战中大败曹操，曹操割鬚弃袍、仓惶逃脱。曹操采纳谋士贾诩离间之计，成功地使马超、韩遂二人互相猜疑，最后大动干戈。马超被曹操打败，逃去投奔汉中张鲁，韩遂归降曹操。过后，刘备欲要攻打西川，刘璋向张鲁求救，张鲁派马超去葭萌关攻打刘备，刘备人马派出张飞抵御马超。结果马超和张飞挑灯夜战大打三百多回合。刘备把这一切看在眼里，很惜才的刘备心里很想马超纳入自己的军队，所以诸葛亮又使了离间计让马超最终投降刘备，成为五虎上将之一。
周瑜死後，东吴与刘备关係恶劣，但未大动干戈。吴军与曹军开战，在濡须、合淝之战中有胜有败。在荆州，诸葛亮劝说刘备发兵进攻西川，夺取巴蜀。刘备打败刘璋，夺得西川，又从曹操手中夺取汉中。刘备自封汉中王，拥有益州全部和部分荆州，为建立蜀漢打好基础。至此，天下鼎足而三：刘备跨有荊、益；曹操称霸中原，進佔關、隴；孙权坐镇江东。後來曹操病死，次子曹丕篡汉，東汉歷二百餘年而亡。曹丕改国号为魏，刘备闻訊，在巴蜀称帝，国号仍為汉，史稱蜀漢。
孙权仍然一心要荆州，决定发兵取荊州，并在与刘备谈判后得到江夏、桂阳、长沙。关羽攻打曹仁把守的樊城时，孙权与曹操联合，派遣大将吕蒙攻打荆州，吕蒙白衣渡江，混入荆州。关羽得知中了调虎离山之计，不得已退守麦城，并派人前往成都求刘备派援兵。吴军包围麦城，将关羽困在城中。关羽突圍，中伏被擒。关羽被押往东吴，宁死不愿投降孙权，被孙权斩首。吕蒙因功受赏，但在酒席上突然被关羽灵魂附体，随即暴死。曹操封孙权为南昌侯。刘备痛失荆州、义弟关羽，不禁深感悲愤，欲起兵攻打东吴为关羽复仇。不料，张飞在睡梦中被部下范疆、張達暗杀，兩人逃往东吴。刘备因过度悲伤而昏迷过去，醒后不听诸葛亮劝阻，一意孤行要为关羽复仇。
刘备大军一路势如破竹，连败吴军，杀死关羽仇人潘璋、马忠、麋芳、傅士仁。孙权将张飞仇人范疆、张达交刘备处死，但刘备仍然怒气未息要灭吴。情急之中的孙权用人不疑，拜书生陸遜为大都督，号令东吴三军。刘备因连胜而大意，把大军布阵于树林中，犯下兵家大忌。陆逊以火攻，火烧连营七百裡，蜀军大败。陆逊因深怕曹丕会趁吴军追杀惨败的蜀军时，发兵攻打东吴，因此放弃追击蜀军。果不出陆逊所料，魏军果然进攻东吴，反被吴军所败。
刘备败军抵达白帝城，刘备因过度悲伤而病倒，命垂旦夕。临终前，托孤于诸葛亮，说如若儿子刘禅昏庸无能，诸葛亮可废掉刘禅，自立皇帝。诸葛亮誓言要忠心报答刘备的知遇之恩，尽心协力辅佐刘禅匡復汉室。
曹丕趁机联合四路兵马杀向蜀漢，包括东吴、南蛮、羌族与孟达。诸葛亮派马超把守关口，使羌兵不敢进攻；派魏延制造疑兵，使南蛮多疑不敢进攻；派孟达至交李严写信，劝孟达退兵；派赵云把守關口，抵御魏军。此四路兵马不期而退，只剩东吴一路孤軍，只得退兵。最后，诸葛亮派善言语的邓芝前往东吴，成功说服孙权再度与蜀汉和好结盟，共抗曹魏。
南蛮王孟获反叛，诸葛亮亲领大军前往不毛之地平定南蛮。诸葛亮七擒七纵孟获，使孟获深感懊悔，决心永远归降蜀汉。
曹丕病逝，由其子曹叡继位。諸葛亮一出祁山，原本將直逼长安，因馬謖丟失街亭而後敗北，二次北伐糧盡而退，孙权于东吴称帝，国号吴。在蜀漢，诸葛亮上奏刘禅出师第三次讨伐魏国，决心完成刘备匡复汉室的遗愿，数次击败魏军及击杀大将张郃，但年数将尽，而且蜀汉之实力不足以讨伐魏国。诸葛亮决定将平生所学授予北伐期间收降的将才姜维。诸葛亮与魏司马懿鬥智，双方僵持已久。最终，诸葛亮因过于操劳，在五丈原病逝。临终前，诸葛亮准备一樽木雕像吓跑以为诸葛亮未死的司马懿，争取时间让蜀军撤退。
诸葛亮死后，大将魏延不满诸葛亮的身后安排，意图夺取军权继续北伐，更不惜烧毁栈道拦截自家军队归路及攻打南郑，但诸葛亮生前早有布置，魏延被杀。
在魏国，曹睿死后曹芳继位。司马懿發動高平陵政變，奪取了掌握大权的曹爽的兵权，曹爽被杀。司马懿病死后，其子司马师、司马昭继续掌握魏国大权，常有篡位的野心。司马兄弟废了曹芳，立曹髦为帝。司马师因患眼疾病故，司马昭独揽大权。曹髦欲除国贼司马昭，不料被司马昭部下成济杀害，司马昭又假装悲伤，将弑君之罪名推到成济身上，将成济斩首。司马昭后立曹奂为帝。
姜維繼承諸葛亮遺願，繼續興兵與魏國作戰。後主劉禪昏庸，聽信讒言，導致姜維失敗，後又廢了姜維兵權。姜維為逃避奸臣加害，屯田沓中。魏將鄧艾乘蜀漢大亂，發兵進攻。鄧艾大軍翻山越嶺，終於抵達成都城前。劉禪不戰而降，蜀漢滅亡。姜維為復興蜀漢，乘魏將鍾會與鄧艾不合，欲聯合除掉鄧艾，謀劃重建蜀漢。鍾會欲除掉司馬昭，不料事情被揭發，司馬昭派兵圍攻鍾會、姜維。鍾會死於亂箭之下、姜維身負重傷，感歎無法完成諸葛亮遺願，便拔劍自刎。
在東吳，孫權死後，吳宮內亂。諸葛恪專權，被孫峻所殺。孫峻和孫綝先後獨攬大權，孫綝存篡位之心。並廢了吳主孫亮，改立孫休為帝。孫休常懷有攘除國賊孫綝之心，聯合東吳老將丁奉除掉孫綝，奪回大權。不過，東吳安寧並不長久。
在魏國，司馬昭之子司馬炎受禪篡位稱帝，改國號為晉，史稱西晉，魏國滅亡。西晉起用老將杜預進攻東吳，經一場惡戰後打敗吳軍。吳主孫皓投降，東吳滅亡。經過近百年戰亂，三國時代終結。司馬氏三分歸一，建立西晉統一天下。
